灭菌设备_生物学_自然科学_专业资料。第七章 灭菌设备 第一节 概述 临床上要求疗效确切、使用安全的药物制 剂，尤其是注射剂和直接用于黏膜、创 面的药剂必须保证灭菌或无菌。 灭菌是保证用药安全的必要条件，是制药 生产中的一项中药操作。
第七章 灭菌设备 第一节 概述 临床上要求疗效确切、使用安全的药物制 剂，尤其是注射剂和直接用于黏膜、创 面的药剂必须保证灭菌或无菌。 灭菌是保证用药安全的必要条件，是制药 生产中的一项中药操作。 无菌 指物体或一定介质中没有任何活的 微生物存在，即无论用任何方法（或通 过任何途径）都鉴定不出活的微生物体 来。 灭菌 应用物理或化学等方法将物体上或 介质中所有的微生物及其芽孢（包括致 病的和非致病的微生物)全部杀死，即获 得无菌状态的总过程。所使用的方法称 为灭菌法。 消毒 以物理或化学方法杀灭和物体上或 介质中的病原微生物。 防腐 用物理或化学方法防止或抑制微生 物生长繁殖。 热原的相关介绍 能够致热的微生物的尸体及其代谢产物，即细菌的一 种内毒素。细菌、霉菌、病毒均可产生热原。热原最 主要特性为耐热性，其为由磷脂、脂多糖和蛋白质所 组成 的复合物，存在于细菌的细胞和固体膜之间。脂 多糖是内毒素的主要成分，具很强的热原活性。热原 分子量为10×105左右。热原具耐热性、滤过性、水溶 性、 不挥发性。当热原被输入人体后，约0.5h后，使 人发冷寒战、高热、出汗、恶心、呕吐、昏迷甚至危 及生命，可于注射剂灭菌时根据其特性彻底破坏热原。 无菌操作法 指在整个操作过程中利用和 控制一定条件，尽量使产品避免微生物 污染的一种操作方法。无菌操作所用的 一切 用具，辅助材料、药物、溶媒、赋 形剂以及环境等均必须事先灭菌，操作 在无菌操作室进行。 中国《药品生产质量管理规范》，对灭 菌设备的规定是：灭菌柜应具有自动检 测、记录装置，其能力应与生产批量相 适应等具体的一些要求，对产品（包括 最终容器及包装）而言，选择何种灭菌 方法和灭菌设备必须经验证合格方可使 用。正确选择灭菌设备对保证灭菌产品 的质量就显得尤为重要 灭菌法是指用热力或其他适宜方法将物 体或介质一切存活的微生物杀死或除去 的方法。 灭菌法是制药生产的一项重要操作。尤 其对灭菌制剂、敷料和缝合线等。生产 过程中的灭菌是保证安全用药的必要条 件。 灭菌的目的：既要杀死或除去药剂中的 微生物，又要保证在灭菌过程中药物的 理化性质和治疗作用不受任何影响。 灭菌方法的选择必须结合药物的性质全 面考虑。 灭菌方法基本分为三大类：物理灭菌法 （干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌 法、滤过灭菌法）、化学灭菌法（气体 灭菌法、化学灭菌剂灭菌法等）和无菌 操作法。物理灭菌法最常用。 D值 微生物的耐热系数，是指在一定温度下，将 90%微生物杀菌所需的时间，以分钟表示。 D值越大，该温度下微生物的耐热性就越强， 在灭菌中就越难杀灭。对某一种微生物而言， 在其他条件保持不变的情况下，D值随灭菌温 度的变化而变化，灭菌温度升高时，杀灭90% 的微生物所需的时间越短。 Z值 灭菌温度系数，指降低一个lgD所需的温 度数。在一定温度范围内（100~138℃） 与温度T呈直线） 用来定量描述微生物对灭菌温度变化的 “敏感度”。Z值越大，微生物对温度变 化的“敏感性”越弱。一般Z值取10℃ FT值与F0值 FT值是指在一个给定Z值下，灭菌程序在 温度T下的等效灭菌时间，以分钟表示。 F0是一定灭菌温度下Z为10℃所产生的灭 菌效果与121 时Z为10℃所产生的灭菌效 果效果相同时所相当的时间。 灭菌率L 指在某温度下灭菌1min所相应的标准灭 菌时间。即F0与FT的比值。 无菌保证值 为灭菌产品经灭菌后微生物残存概率的 负对数值，表示物品 被灭菌后的无菌状 态。国际标准规定，灭菌后的微生物存 活概率≤1×10-6 灭菌设备的分类 1干热灭菌设备 产生高温干热空气进行灭菌的设备。 原理：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故 导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活 性，微生物因而死亡。 1）按使用方法分，一种是间歇式，即干热灭菌 柜、烘箱等，在整个生产过程中是不连续的， 适用于小批量的生产。 连续式，隧道式干热灭菌机。整个生产 过程是连续进行的，前端与洗瓶机相连， 中间有相对独立的三部分组成：预热、 干热灭菌、冷却。后端设在无菌作业区。 自动化程度高，生产能力强，适用于大 规模的生产。 按干热灭菌加热原理来分 一种是热空气平行 流灭菌，即热层流式干热灭菌机。它是将高温 热空气经高效空气过滤器过滤，获得洁净度为 百级单向流空气，然后直接加热。 另一种是红外线加热灭菌，即辐射式干热灭菌， 它采用远红外石英管加热，采用辐射的热传递 原理，获得百级的垂直平行流空气屏保护，不 受污染，可直接灭菌。 火焰灭菌法 灼烧是最彻底、最简便、最 迅速、最可靠的灭菌方法，适宜对不易 被火焰损伤的物品、金属、玻璃及瓷器 等进行灭菌。灭菌时只需将物品在火焰 中加热20s，或将灭菌物品迅速通过火焰 3-4次即可。 2湿热蒸汽灭菌设备 利用高压蒸汽或常压蒸汽进行灭菌的设备。 由于蒸汽潜热大，穿透能力强，容易使蛋白质 变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。 湿热灭菌设备可分以下几类 按蒸汽灭菌方法分： 高压蒸汽灭菌器和流通蒸 汽灭菌器 按灭菌工艺分： 高压蒸汽灭菌器 快冷式灭菌器、水浴式灭菌器、回转水浴式灭 菌器。 3射线）辐射灭菌设备 是以放射性同位素γ射线杀菌的设备。将 最终产品的容器和包装通过暴露在适宜 的放射源（60Co或137Cs）中辐射或在 适宜的电子加速器中达到杀灭细菌的辐 射器。 优点：不升高产品温度，穿透性强，适合于不 耐热药物的灭菌。已成功应用于维生素类、抗 生素类、激素、肝素、羊肠线、医疗器械以及 高分子材料的灭菌。 缺点：设备费用高。对某些药品可能产生药效 降低，产生毒性物质或发热物质，且溶液不如 固体稳定，用时要注意安全防护问题。 2）紫外线灭菌设备 利用紫外灯管产生的紫外线照射杀灭微 生物的设备。 灭菌机理是紫外线作用于核酸蛋白质， 促使其变性，同时空气受紫外线照射后 产生微量的臭氧而起共同杀菌作用。一 般用的波长200~300nm，灭菌能力最强 的波长是254nm。 特点：进行直线传播，可被不同的表面反射， 穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净水， 适用于物体表面的灭菌、无菌室空气的灭菌。 不适用于药液的灭菌和固体物质深部的灭菌。 装于容器中的药物不能灭菌（玻璃可吸收紫外 线）。对人体照射过久会发生皮肤烧伤（15分 钟），红斑结膜炎等现象。 因此在操作前1~2h灭菌，操作开始应关闭。 一般在6~15m3的空间可装置30W的紫外 灯一只，灯距地面距离为2.5~3m为宜， 室内相对湿度为45~60%，温度为 10~55℃，杀菌效果最理想。 3）微波灭菌设备 利用频率为300MHz带300KHz之间的电磁波杀 灭细菌的设备。 原理是由于极性分子可强烈吸收微波，在交流 电场中，随着电压按高频率交替的交换方向， 正负电场的方向每秒钟改变几亿次或几十亿次， 极性水分子发生剧烈的旋转振动并发热，由于 分子间的摩擦而产生的热能达到灭菌的效果。 特点：能穿透到介质的深部，适用于水 性注射液的灭菌，有些对高压蒸汽灭菌 不稳定的药物（维生素、阿斯匹林）用 微波灭菌就 比较稳定。 已研制成功的微波灭菌设备是利用微波的热效 应和非热效应（生物效应）相结合而成的。 热效应使细菌体内的蛋白质变性；非热效应干 扰细菌正常的生理代谢，破坏细菌生长的条件， 起到物理、化学灭菌所没有的特殊作用，并能 在低温下达到灭菌的效果（70℃左右）。 具有低温、常压、省时（灭菌速度快， 2~3min），高效、加热均匀、保质期长、节约 能源、不污染环境、操作简单、易维护能优点 4滤过除菌设备 在无菌操作过程中用于液体或者气体 除 菌使用的过滤器，机械除菌的方法，适 用于对热不稳定的药物溶液、气体、水 等灭菌。 利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理， 除去对热不稳定的药品溶液或液体物质 中的细菌，从而达到无菌的要求。 特点： 不需要加热，可避免因过热而破坏分解 药物成分 滤过不仅将药液中的微生物除去，而且 除去微生物的尸体，减少药品中热原的 产生。 加压、减压都可以，一般在生产中采用 加压过滤。 5化学灭菌设备 某些化学药品直接作用于细菌而将其杀 死，同时不损害制品质量的灭菌方法。 常用方法有气体灭菌法和化学杀菌剂灭 菌法。 用于杀灭细菌的化学药品称为杀菌剂， 以气体或蒸汽状态杀灭细菌的化学药品 称为气体杀菌剂。 气体灭菌法是用化学药品的气体或蒸汽 对药品或材料进行杀灭细菌的方法。常 用的灭菌化学药品为环氧乙烷、戊二醛。 环氧乙烷： 属中等毒类。气体可经呼吸道吸收，易透过衣 服、手套而被皮肤吸收。环氧乙烷的毒性可能 由于在体内转化为甲醛或乙二醇，再氧化为草 酸，引起细胞机能障碍；或与 三甲胺结合形成 乙酰胆碱，从而干扰神经系统功能。环氧基是 直接烷化剂，无需代谢活化即具有细胞遗传毒 性。人吸 入180mg/m3出现中毒症状， 450mg/m3，60min，可严重中毒。 戊二醛对人体组织有中等毒性。对皮肤 黏膜有刺激性和致敏作用，空气中最高 允许质量浓度为1mg/m3 有人指出戊二 醛有致畸、致突变作用，可能有致癌作 用。 常用设备是环氧乙烷灭菌设备。 以环氧乙烷的混合 气体（环氧乙烷10%， 二氧化碳90%，或环氧乙烷12%、氟里昂88%） 或环氧乙烷纯气体作为灭菌的设备。 操作如下：将待灭菌的物品置于环氧乙烷灭菌 器内，用真空泵抽出空气，在线℃，当真空度达到要求后，输入环氧 乙烷混合气体，保持一定的浓度、温度和湿度。 灭菌完毕，用真空泵抽出灭菌室中的环氧乙烷， 通入水中，生成乙二醇。然后通入无菌空气驱 走环氧乙烷。 适用于医用高分子材料、医用电子仪器、卫生 材料等对湿、热不稳定的药物，还用于灭菌塑 料容器、注射器、注射针头、衣服、敷料及器 械对环氧乙烷稳定的物品。 注意：灭菌后的物品应存放在受控的通风环境 中并用适当的办法对灭菌后的残留物质加以监 控，以使残留气体环氧乙烷和其他挥发性残渣 降至最低限度。 第二节 湿热灭菌设备 物质在灭菌器内利用高温高压的水蒸气或其他 热力学灭菌手段杀灭细菌的方法。 蒸汽比热容大，穿透力强，容易使蛋白质变性 或凝固，故其灭菌可靠，操作简便、易于控制， 具有灭菌效率高，经济实用等特点。是目前制 剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 缺点：对湿热敏感药物不适用。 湿热灭菌原理：当被灭菌物品置于高温 高压的蒸汽介质中时，蒸汽遇冷物品放 出潜热，把被灭菌物品加热，温度上升 到某一温度时，就有一些沾染在被灭菌 物品上的菌体蛋白质和核酸等一部分由 氢键连接而成的结构受到破坏，尤其是 细菌所依靠、新陈代谢岁必须的蛋白质 结构-酶，在高温和湿热条件下失去活性， 最后导致微生物灭亡。 1湿热灭菌设备 1）高压蒸汽灭菌器 是应用最早、最普遍的一种灭菌设备。常用 的有手提式、卧式、立式热压灭菌器。 以蒸汽为灭菌介质，用一定压力的饱和蒸汽， 直接通入灭菌柜中，对待灭菌品进行加热， 冷凝后的饱和水及过剩的蒸汽由柜体底部排 出。 用于输液瓶、口服液的灭菌，操作简单方便 ①升温阶段靠在入口处控制蒸汽阀门，用阀门 产生的节流作用来调节进入柜内的蒸汽量和整 齐压力，降温时截断蒸汽，随柜冷却至一定温 度值才能开启柜门，自然冷却。（为什么？） ②空气不能完全排净，传热慢，使柜内温度分 布不均匀，存在上下死角温度较低，灭菌不彻 底。 ③降温靠自然冷却，时间长。容易使药液变黄 ④开启柜门冷却时，温差大，容易引起爆瓶和 不安全事故。 2）快速冷却灭菌器 采用先进的快速冷却技术，设备的温度、 时间显示器符合GMP要求，具有灭菌可 靠，时间短，节约能源，程序控制先进 等优点。 广泛用于对瓶装液体、软包装进行消毒 和灭菌的设备。 基本原理： 通过饱和整齐冷凝放出的潜热对玻璃瓶装液体 进行灭菌，并通过冷水喷淋冷却、快速降温， 灭菌时间、灭菌温度、冷却温度均可调，柜内 设有测温探头，可测任意两点灭菌物内部的温 度，并由温度计录仪反映出来，全自动三档成 粗控制器能按预选灭菌温度、时间、压力自动 检测补偿完成升温、灭菌、冷却等全过程。 缺点：柜内温度不均匀的问题没有解决， 快速冷却还容易爆瓶现象。 3）水浴式灭菌器 广泛用于安瓿瓶、口服液瓶等制剂的灭菌，还 可用于塑料瓶、塑料袋的灭菌，食品行业的灭 菌也适用。 采用计算机控制，可实现Fo值的自动计算监控 灭菌过程，灭菌质量高，先进可靠。采用高温 热水直接喷淋方式灭菌，灭菌结素后，又采用 冷水间接喷淋进行冷却，既能保证药品温度降 至50℃以下，又克服了快速冷却容易引起的爆 瓶事故。 去离子水作为载热介质对输液瓶进行加 热、升温、保温（灭菌）、冷却。加热 和冷却都在柜体外的板式交换器中进行。 4）回转式水浴灭菌器 与水浴式灭菌器的区别在于药液瓶随柜 内的旋转内筒转动，再加上喷淋水的强 制对流，形成强立扰动的均匀趋化温度 场，使药液传热快、灭菌温度均匀，提 高了灭菌质量，缩短了灭菌时间。 第三节 干热灭菌设备 物质在干燥空气中加热可以破坏蛋白质 与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝 固，核酸破坏、酶失去活性，使微生物 死亡，达到杀灭细菌的方法。 原理主要是以传热的三种形式：对流、 传导、辐射对物品进行灭菌的设备。 1）对流传热 在灭菌设备中通过加热组件以对流的方 式将空气进行加热，加热后空气将热量 转移到温度比热空气温度低的待灭菌物 品中，完成热量的传递，达到灭菌的效 果。 2）传导传热 将能量从高温物料传递到低温物料，使 物体温度升高。空气是不良的热导体， 但是当热 空气与良好的热导体如金属接 触时就会产生相当快的热传导。 3）辐射传热 由适宜放射线Co）辐射的γ射线，不 带电荷，即光子； γ射线穿透能力强，光 子像电磁波一样，向四周散播辐射能， 将能量传递给待灭菌物品，完成了能量 的传递，达到理想的灭菌效果。 干热灭菌是在空气中加热，产生的热空气比热 容低，热传导效率差，穿透力差，分布不均匀， 待灭菌品的加热和冷却很慢。 灭菌温度高，时间较长，容易影响药物的理化 性质。在生产中除极少数药物采用干热空气灭 菌外，大多用于耐热品的灭菌和去热原（如玻 璃容器）以及湿热不易穿透的物质或易被湿热 破坏的药物如甘油、液状石蜡、油类、油混悬 液及脂肪类、软膏基质或粉末等的灭菌。 干热灭菌的要求： FH大于170℃，60min或180 ℃、30min FH为To=170 ℃下标准干热干燥时间。 热分布均匀性 热穿透试验 灭菌去热原能力 干热灭菌设备 一类是间隙式干热灭菌设备，即烘箱；另一类 是连续式灭菌设备，即隧道式灭菌机。 连续式干热灭菌设备主要对洗净的玻璃瓶进行 杀灭细菌和除热原的干燥设备：一种是热空气 平行流灭菌，所用设备是电热层流式灭菌机， 另一种是远红外线加热灭菌，所用设备是辐射 式干热灭菌机。 1电热层流式干热灭菌机 主要用在安瓿洗烘灌封联动机上，可连 续对经过清洗的安瓿或各种玻璃药瓶进 行干燥灭菌除热原。 电热层流式干热灭菌机 基本原理： 电热层流式干热灭菌机采用热空气平行流的灭 菌方法。常温空气经粗效及中效过滤器过滤后 进入电加热取加热，高温热空气在热厢内循环 流动，充分均匀混合后经过高效过滤器获得 100级的平行流空气，直接对玻璃瓶进行加热 灭菌，在整个传送带宽度上，所有瓶子均处于 均匀的热风吹动下，热量从瓶子内外表面向里 层传递，均匀升温，然后直接对瓶子进行加热 灭菌。 工作过程 安瓿从洗瓶机进入隧道的预热部分，经预热后 由传送带送到300℃以上的高温干燥灭菌区， 通过温度自控系统来实现，最高可达350 ℃。 产生的高温热空气流经高效空气过滤器，获得 洁净度为100级的平行流空气，对安瓿进行加 热、灭菌、干燥，安瓿经过高温区的总时间超 过10min，有的规格达20min。 灭菌干燥除热原后进入冷却部分，进行风冷， 冷却部分的单向流洁净空气对安瓿进行冷却， 冷却后的出口温度不高于室温15 ℃。再在100 级层流的保护下，由传送带送至灌装封口工位， 安瓿从进入隧道至出口全过程时间平均为 30min。为了节约能源，高温灭菌区平行流热 空气是自动循环使用的，加热时所产生的部分 温热空气由下部排风机排出，由另一台小风机 补充新鲜空气。 辐射式干热灭菌机 又称红外线灭菌干燥机 主要用在水针剂的安瓿洗烘灌封联动机 上，也可以对各种玻璃药瓶进行干燥、 灭菌、除热原 原理 在箱体加热段的两端设置静压箱，提供100级 垂直单向平行流空气屏，垂直单向平行流能使 由洗瓶机输送网带送来的安瓿瓶立即得到100 级单向平行流空气屏的保护，同时对出灭菌区 的安瓿还起到逐步冷却作用，使得安瓿在出灭 菌干燥机之前接近室温。 箱内的湿热空气由箱体底部的排风机排出室外。 何物体的温度大于绝对零度都会辐射红外线， 物体的材料、表面状态、温度不同时，其产生 的红外线波长与辐射率均不同。水、玻璃及绝 大多数有机体均能吸收红外线，而且特别强烈 吸收远红外线μm的红外线即远红外线，不需要 其他介质传递，以电磁波形式辐射到被加热物 体上，加热快，热损小，能迅速实现干燥灭菌。 依靠石英管辐射加热，石英管布置造成 热场不均匀及个别局部死角，不能保证 全部瓶子灭菌彻底。此外，由于石英管 辐射效率随时间变化，所以会影响热场 的稳定。 特点： 1）采用远红外优质乳白色石英管或镀金 石英管，箱体顶部安装能够起到调节作 用的反射机构，提高了热效率，具有辐 射系数高、能耗低、升温快等优点。 2）温度数显，可控在任一恒温状态 3）也可采用热风循环 4）传动速度无级变速 5）出口处采用100级洁净度垂直层流的 净化空气对物料进行冷却，使物料处于 严格无菌、无尘的环境中。
