IL-2是由活化T细胞产生的白介素家族成员之一，可以通过与细胞表面的IL-2受体结合而刺激T细胞的增殖、发育和分化。不同种类的T细胞对IL-2的敏感性不同，调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）对IL-2的敏感性高于其他细胞。所以，低剂量的IL-2可以在不影响效应T细胞（effector T cell，Teff）的情况下，选择性激活Treg信号通路，调节Treg的细胞水平和功能，增强免疫抑制反应，进行免疫调控。目前，低剂量IL-2（low-doses IL-2，LdIL-2）在一些自身免疫疾病治疗研究中得到广泛关注。本文就低剂量IL-2治疗自身免疫性疾病的研究进展作一简要论述。
静息状态T细胞不产生IL-2Rα，且对IL-2没有响应。当naïve T细胞表面TCR与抗原递呈细胞APC上结合抗原的MHC结合时，抗原受体复合物激活T细胞内信号通路，引发IL-2和IL-2Rα基因表达，分泌的IL-2在组织液中与激活后表达在T细胞表面的IL-2Rαβγ结合，激活胞内IL-2的下游信号通路，影响T细胞的增殖和分化。抗原清除后，IL-2、IL-2Rα相关表达基因被抑制而下调，IL-2分泌停止，高亲和的IL-2R从细胞膜上消失，T细胞恢复至对IL-2无响应的状态（图1）。
IL-2主要通过3条途径来影响T细胞增殖和功能。首先，IL-2和中/高亲和力IL-2R结合后，偶联在IL-2Rβ链上的Jak1与γ链上的Jak3空间上靠近，相互磷酸化激活。激活后的Jak1、Jak3可以磷酸化IL-2Rβ链上的酪氨酸，为STAT5蛋白引入结合位点。结合后的STAT5蛋白被Jak激酶磷酸化而激活、解离，产生二聚体并转移至细胞核内，调控靶基因转录，影响T细胞的增殖和功能（Jak-STAT途径）。其次，活化的Jak1也可以通过与接头蛋白（Grb2）和鸟核苷酸交换因子（SOS）的结合而激活Raf-Ras-MAPK信号通路来调节细胞的增殖与分化（Raf-Ras-MAPK途径）。再者，激活的Jak1还可以活化PI3K通路，激活下游激酶，参与T细胞的增殖和抗凋亡（Jak-PI3K途径）（图2）。
IL-2Rα可以在Treg细胞表面持续长效表达，因此，Treg细胞在机体无外来抗原刺激情况下，对IL-2的敏感性大于NK、Teff等细胞。利用IL-2的剂量差异选择性影响Treg和Teff，进而调节免疫系统，为免疫相关疾病治疗提供了重要思路。
正常静息T细胞内，PTEN、PD-1、CTLA-4等因子通过限制葡萄糖代谢和阻断PI3K通路来抑制T细胞的增殖和分化。所以在IL-2信号低于Teff细胞激发阈值时，IL-2激活的Treg可以率先打破胞内信号平衡，使Treg细胞偏向增殖和分化。此外，研究发现Treg细胞的标志及发育关键转录因子Foxp3的低表达引发的Treg细胞功能缺陷，是自身免疫疾病患者体内除Treg细胞缺失外的另一特征。而IL-2与Treg细胞表面受体结合后，激活的STAT5二聚体进入细胞核，能结合于Foxp3启动子上，引发其大量表达。因此，IL-2除调节Treg细胞水平外，还可具有修复Treg的功能来增强免疫抑制反应的潜能。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种主要累积在皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统的弥漫性、全身性自身免疫病，其具有发病缓慢，隐袭发作等特点。早期研究表明，SLE患者系统性红斑狼疮疾病活动度评分指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）和anti-dsDNA指数与体内的Treg细胞水平密切相关。Caroline等发现，对患有恶性SLE的患者连续5d注射阿地白介素后，患者体内的Treg细胞水平和功能能够明显提高，症状明显改善。He等进一步分析表明，LdIL-2治疗SLE过程中除改善Treg数量和功能外，还可抑制Tfh和Th17分化来调节免疫炎症反应而使机体恢复免疫稳态，为LdIL-2的治疗奠定理论基础。近年Comte等还通过研究患者体内T细胞发现，SLE患者体内T细胞，除分泌IL-2功能受损外，对IL-2敏感性也降低，并由此提出在进行LdIL-2治疗时，同时结合改善CD4+细胞表面IL-2R表达的治疗方案。以上研究结果显示，LdIL-2能在SLE患者体内选择性调节T细胞功能和水平，调节免疫平衡，在其治疗方案上也有了更为完善的策略，这为改善SLE患者生活质量带来了新的希望。
LdIL-2在其他自身免疫疾病的治疗中也得到广泛关注。Velilla等发现IL-2不仅能够使得丙型肝炎患者体内Treg细胞分裂频率明显增高，还能提升IL-2高敏性Treg细胞的比例。Zhang等在免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）的研究中发现，患者注射IL-2后，体内Treg细胞数量能够明显提升，血小板水平也得到改善，且整个治疗过程中并未产生任何副作用。Castela等提出IL-2甚至有治疗秃头症（alopecia areata，AA）的潜能。此外，对于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA），强制性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），银屑病（psoriasis，P）等自身免疫疾病近年来也进行了广泛的研究。Yokoyama等研究提出了依靠LdIL-2治疗RA的方案，虽然对于注射剂量和空窗期仍待更进一步的研究明确，但在胶原诱导性关节炎小鼠体内注射IL-2/抗IL-2复合物，能够改善Treg细胞水平和功能，抑制关节病理学病变这一研究结论，为LdIL-2治疗RA的方案提供了重要理论基础。在AS的研究中，Guo等就AS的发病与患者体内Treg细胞的功能缺陷致使的IL-2信号的非正常转导，STAT5的磷酸化减弱之间存在着密切联系这一现象，也提出了LdIL-2用于治疗AS的方案。可溶性IL-2R是银屑病疾病活动强度的重要标志，针对IL-2R免疫治疗此类疾病的方案曾是这一领域的重要里程碑，但随后由于IL-2剂量安全，注射周期，且可能引发红皮型银屑病等一系列问题，这一方案逐渐淡出人们视线。但最近，Rosenzwajg等在LdIL-2临床免疫治疗的统计结果中显示，对46名患有包括上述疾病在内的11种疾病患者体内注射1MIU IL-2后，所有患者体内Treg细胞功能和水平均得到明显改善，虽然一些患者在治疗过程中出现了轻微过敏反应和伴随自身免疫现象，但并未出现严重的不良反应及Teff细胞水平的改变。这一多样性研究数据为确定LdIL-2在自身免疫疾病临床应用中广泛开展的安全剂量和注射空窗期奠定了坚实基础。相信今后会有越来越多关于LdIL-2在各种自身免疫疾病临床应用中广泛开展应用的研究。
传统糖皮质激素联合甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等改善自身免疫疾病的方案，在治疗过程中普遍只能缓解症状，且存在治疗时间长，停药困难，长时间使用甚至可能因提高机体感染几率，引发脏器受损，加重病情而致死等问题。相比之，LdIL-2治疗方案旨在提升Treg细胞机能和水平，修复稳定免疫平衡系统。因此随着LdIL-2在自身免疫疾病中改善Treg细胞水平，调节免疫平衡等治疗机理研究的逐渐完善，LdIL-2在自身免疫疾病治疗的临床研究得到广泛关注并取得巨大进展。但我们不得不承认，目前大部分自身免疫疾病的临床试验样本较少，同时，IL-2存在着体内半衰期短、稳定性差，注射治疗空窗期短，免疫抑制和给药部位炎症平衡的安全剂量及疗程难以把握等问题。因此关于IL-2融合蛋白治疗不同自身免疫疾病研究仍需进行。此外，有报道称IL-2诱导表达的Treg细胞的免疫抑制功能要低于正常机体内产生的Treg，对于这一结论我们需深入探究证实，未来需要进行更多的LdIL-2临床试验，为临床制定LdIL-2相关治疗方案奠定基础，并提供新的思路。
来源：张小娟，苏丽丽，孙剑. 低剂量IL-2治疗自身免疫性疾病的研究进展. 免疫学杂志. 2019, 35(6): 543-548.
