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东兴证券-农林牧渔行业动保专题系列(一):从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素

   日期:2020-05-08     浏览:6    

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  重大疫苗的制备生产离不开“毒株”、“技术”和“工艺”三剑客。(慧博投研资讯)毒株为基础,是疫苗制备的准入门槛,决定了免疫原性;技术是核心,通过不同模式和路径的选择,来权衡安全性和有效性;工艺做保障,保障质量,经过时间沉淀打造产品品牌。只有当三要素有机结合起来,才能够最终将安全有效的疫苗产品推向市场。毒株:种毒选择奠定制备基础。由于同一种疫病不同病毒毒株差异较大,因此制作兽用疫苗的毒株需要经过流行毒株与疫苗毒株生物学特性的比较,来选取与流行毒株匹配较好、免疫原性好、抗原谱广、适应性强的毒株来进行疫苗的制备。而具备丰富种毒资源的研究机构特别是特定疫病的国家参考实验室也就具备了先发优势。对于非洲猪瘟来说,中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)作为非洲猪瘟国家参考实验室,汇集了全国所有的流行毒株,种毒资源领先并且与农业农村部联系更为紧密,在非洲猪瘟种毒选定方面具备明显优势。唯一的不足在于大动物实验设施缺乏,后续有望通过合作研发的方法来解决。技术:技术路径决定产品成败。研发人员需要根据细菌和病毒的不同特性,选择最适宜的技术路线,综合考虑安全性、有效性和大规模生产可能性,通过减毒、灭活或基因工程技术来完成疫苗制备。对于非洲猪瘟疫苗来说,基因缺失疫苗、活载体疫苗和亚单位疫苗是有可能成功的技术路径。如果考虑安全性为先,那么亚单位疫苗是比较好的选择;如果考虑有效性为先,那么基因缺失疫苗是比较好的选择。哈兽研的疫苗采取了基因缺失疫苗这一技术路径,后续需要持续验证的是基因缺失疫苗可能存在的安全性问题。而青岛所采取了亚单位疫苗的构建策略,同样也是非瘟疫苗的可行路径之一,并在安全性上更有保证,目前尚未进行动物保护实验。在哈兽研获得广泛关注的当下,我们认为青岛所的后续动向同样值得引起充分重视。

  工艺:生产工艺保证产品质量。“工艺”是疫苗从实验室走向市场的必要条件。疫苗生产工艺可以由三大类共8个指标来衡量:

  稳定性:反应疫苗产品在时间维度和批间维度的质量控制,可以进一步拆解为免疫保护期、临期效价和批间差异。

  生物股份(600201):企业唯一非瘟动毒资格,工艺水平引领行业。公司具备企业唯一高等级生物安全实验室,具备非瘟疫苗动毒和大动物保护实验设施。我们判断,公司未来将通过自研或平台合作的方式参与进非洲猪瘟疫苗的研发中。公司具备国内动物疫苗生产企业的最强工艺水平,工艺的平台优势会最终体现在公司各产品的安全性、有效性和稳定性上,持续推进公司后续产品高质高速落地。下游养殖存栏复苏,公司推广一针多防强化组合拳优势,业绩拐点将现。预计公司2019-2021年归母净利润分别为2.2、5.92和8.53亿元,对应EPS分别为0.19、0.51和0.73元。当前股价对应2020-2021年PE值分别为42、29倍,维持“强烈推荐”评级。

  行业研究东兴证券股份有限公司证券研究报告动保专题系列(一):从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素 2020年03月26日看好/维持农林牧渔行业报告分析师程诗月 电话 邮箱:业证书编号:S06 投资摘要:疫苗制备关键三要素:“毒株”、“技术”和“工艺”。

  毒株为基础,是疫苗制备的准入门槛,决定了免疫原性;技术是核心,通过不同模式和路径的选择,来权衡安全性和有效性;工艺做保障,保障质量,经过时间沉淀打造产品品牌。

  由于同一种疫病不同病毒毒株差异较大,因此制作兽用疫苗的毒株需要经过流行毒株与疫苗毒株生物学特性的比较,来选取与流行毒株匹配较好、免疫原性好、抗原谱广、适应性强的毒株来进行疫苗的制备。

  对于非洲猪瘟来说,中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)作为非洲猪瘟国家参考实验室,汇集了全国所有的流行毒株,种毒资源领先并且与农业农村部联系更为紧密,在非洲猪瘟种毒选定方面具备明显优势。

  研发人员需要根据细菌和病毒的不同特性,选择最适宜的技术路线,综合考虑安全性、有效性和大规模生产可能性,通过减毒、灭活或基因工程技术来完成疫苗制备。

  如果考虑安全性为先,那么亚单位疫苗是比较好的选择;如果考虑有效性为先,那么基因缺失疫苗是比较好的选择。

  哈兽研的疫苗采取了基因缺失疫苗这一技术路径,后续需要持续验证的是基因缺失疫苗可能存在的安全性问题。

  而青岛所采取了亚单位疫苗的构建策略,同样也是非瘟疫苗的可行路径之一,并在安全性上更有保证,目前尚未进行动物保护实验。

  疫苗生产工艺可以由三大类共8个指标来衡量:有效性:代表疫苗产品的最终质量反馈,可以进一步拆解为抗原含量和抗体水平。

  稳定性:反应疫苗产品在时间维度和批间维度的质量控制,可以进一步拆解为免疫保护期、临期效价和批间差异。

  公司具备国内动物疫苗生产企业的最强工艺水平,工艺的平台优势会最终体现在公司各产品的安全性、有效性和稳定性上,持续推进公司后续产品高质高速落地。

  让我们跳出对于事件的跟踪和主体的炒作,来仔细梳理和提炼,一项重大动物疾病疫苗的研发到最终上市能够获得成功,究竟需要哪些要素。

  毒株为基础,是疫苗制备的准入门槛,决定了免疫原性;技术是核心,通过不同模式和路径的选择,来权衡安全性和有效性;工艺做保障,保障质量,经过时间沉淀打造产品品牌。

  图1:疫苗制备三要素资料来源:东兴证券研究所2.毒株:种毒选择奠定制备基础选取适当的毒株加以解析、构建动物模型、测定毒力是所有疫苗制备工作的第一步,种毒的选取奠定了后续实验的基础。

  制作兽用疫苗的毒株需要经过流行毒株与疫苗毒株生物学特性的比较,来选取与流行毒株匹配较好、免疫原性好、抗原谱广、适应性强的毒株来进行疫苗的制备。

  P4东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素同一种疫病病毒具备不同的血清型,并且在长期发展中还可能会出现变异的亚型。

  最经典的例子就是禽流感,从H1N1发展到H5N1再到H7N9,从最开始的禽类传染病发展到高致病的人畜共患病,禽流感的病毒毒株在传播过程中发展出很多变异的异性,不同的毒株差异极大。

  近年来我国Asia1型口蹄疫已经消失,目前流行的毒株口蹄疫主要是O型口蹄疫,偶尔也出现A型感染病例。

  图2:我国口蹄疫流行趋势变化(单位:疫情发生次数) 资料来源:农业农村部,东兴证券研究所正因为每一种动物疫病都具备很多不同的毒株,并且毒株间差异很大,因此我们需要做出合适的种毒选取。

  国家参考实验室承担着特定动物疫病最终诊断、防疫和对外交流合作等工作,并会设立特定动物疫病的种毒库,因此具备种毒资源优势。

  表1:部分重大动物疫病国家实验室动物疫病 参考实验室 专业实验室 区域实验室 口蹄疫中国农科学院兰州兽医研究所(兰兽研) 云南省畜牧兽医科学院- 禽流感中国农业科学院哈尔滨兽医研究所(哈兽研) 中国动物卫生与流行病学中心-扬州大学华南农业大学布鲁氏菌病中国兽医药品监察所中国动物卫生与流行病学中心- 非洲猪瘟 中国动物卫生与流行病学中心 (青岛所) 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所中国农业科学院兰州兽医研究所中国科学院武汉病毒研究所华南农业大学资料来源:农业农村部,东兴证券研究所0 5 10 15 20 25 30 0172018As ia1型A型O型东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素P5 毒株的实验操作需要在符合活毒操作标准限值的高等级生物安全实验室中进行。

  像非洲猪瘟这种我国规定的一类动物疾病,病毒分离和鉴定、活病毒培养等实验活动应当在生物安全三级(P3)、四级(P4)实验室中进行。

  从事动物接种(感染)试验等实验活动的,应当在具备中型及以上实验动物条件的生物安全三级、四级实验室进行。

  从在手毒株的数量和质量(与流行毒株的匹配程度)来看,中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)由于承担着非洲猪瘟疫情检测和防控职责,所有报告的非洲猪瘟病例的毒株样本都需要最终上交青岛所备份,因此青岛所具备国内全部流行毒株,在毒株数量上和流行毒株匹配方面具备优势。

  图3:中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)种毒资源丰富资料来源:东兴证券研究所青岛所既是中国动物卫生与流行病学中心,同时也是国家外来动物疫病研究中心,早在十几年前,就已经开始从事包括非洲猪瘟在内的重要外来动物疫病综合防治技术研究项目,团队研究经验丰富。

  表2:主要研究机构非瘟疫苗研发平台及在手毒株对比研究机构实验室地位实验室等级在手毒株与流行毒株匹配程度研究经验中国动物卫生与流行病学中心/ 国家外来动物疫病研究中心(青岛所) 国家参考实验室ABSL-3国内全部流行毒株很好>

  10年P6东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素研究机构实验室地位实验室等级在手毒株与流行毒株匹配程度研究经验中国农业科学院哈尔滨兽医研究所(哈兽研) 国家专业实验室ABSL-4 (大动物) Pig/CN/HLJ/ 2018 较好>

  2.5年中国科学院武汉病毒研究所国家区域实验室ABSL-3珠海CAS19-01 较好

  8.5年华南农业大学国家区域实验室ABSL-3 - -

  6年中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所(军兽研) - ABSL-3 SY18较好

  6年生物股份- ABSL-3 (大动物) - - - 资料来源:公开资料整理,农业农村部,东兴证券研究所从非洲猪瘟国家实验室的管理机构来看,与农业农村部联系最密切是中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)。

  中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)是农业农村部的直属机构;哈尔滨兽医研究所(哈兽研)和兰州兽医研究所(兰兽研)是农业农村部下属农科院直属;华南农大是农业部与广东省共建大学。

  图4:非洲猪瘟国家实验室隶属关系资料来源:公开资料整理,东兴证券研究所因此综合来看,中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)作为非洲猪瘟国家参考实验室,汇集了全国所有的流行毒株,种毒资源领先并且与农业农村部联系更为紧密,在非洲猪瘟种毒选定方面具备明显优势。

  机构名称机构名称机构性质机构名称机构名称职能部机关畜牧兽医局省级畜牧兽医局组织部署非洲猪瘟防控工作,对研制新兽药使用一类病原微生物、属于生物制品的新兽药临床试验进行审批。

  承担兽医国际事务、兽用生物制品安全管理和出入境动物检疫有关工作哈尔滨兽医研究所(哈兽研)兰州兽医研究所(兰兽研)兰州畜牧与兽药研究所上海兽医研究所北京畜牧兽医研究所长春兽医研究所(军兽研)中国兽医药品监察所省级兽药监察所国家级兽药检验、监督、评审机构,负责对新兽药资料进行评审、新兽药样品复核检验。

  哈尔滨分中心(哈兽研)兰州分中心(兰兽研)北京分中心(京兽研)上海分中心(上兽研)中国动物疫病预防控制中心省级动物疫病预防控制机构全国动物疫情分析和处理、重大动物疫病防控、畜禽产品质量安全检测和动物卫生监督等事务共建单位“国家非洲猪瘟区域实验室”单位,下设非洲猪瘟防控技术研究中心,开展非洲猪瘟防控技术和检测技术的攻克、基层技术人员的专项培训以及非洲猪瘟基础性研究的储备中国科学院直属单位“国家非洲猪瘟区域实验室”单位,重点布局高致病性病原的发生、发展规律和致病机理相关研究及疫情防范的关键技术研发农业农村部国务院担负全国农业重大基础与应用基础研究、应用研究和高新技术研究的任务,致力于解决中国农业及农村经济发展中基础性、方向性、全局性、关键性的重大科技问题。

  哈尔滨兽医研究所为国家非洲猪瘟专业实验室;兰州兽医研究所为国家非洲猪瘟区域实验室中国农业科学院直属单位华南农业大学(与广东省共建)武汉病毒研究所中国动物卫生与流行病学中心(青岛所)“国家非洲猪瘟参考实验室”单位,重大动物疾病流行病学调查,外来动物疾病诊断、监测,动物和动物产品兽医卫生评估监测,动物卫生法规标准和重大外来动物疾病防控技术措施研究等工作东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素P7 3.技术:技术路径决定产品成败在具备了研发所需的毒株并对毒株完成基本的解析后,就需要对疫苗的研发策略和技术路线进行合理的选取。

  研发人员需要根据细菌和病毒的不同特性,选择最适宜的技术路线,通过减毒、灭活或基因工程技术来完成疫苗制备。

  我们将“技术”的衡量细化为以下5个维度:疫苗类型:疫苗按照病原微生物的性质和采用的技术可分为灭活疫苗、天然弱毒疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗、病毒活载体疫苗、基因缺失活疫苗等多个种类,各种疫苗各有利弊。

  图5:非瘟疫苗不同种类优劣对比资料来源:《非洲猪瘟疫苗研究进展》,东兴证券研究所构建策略:同种技术路径下,采取不同的处理方式的疫苗,会表现出不同的有效性和安全性。

  比如说采取不同灭活方式和佐剂的灭活疫苗;杆状病毒表达不同蛋白的亚单位疫苗;敲除不同基因的基因缺失活疫苗等等。

  有效性:有效性是对疫苗免疫保护效果的评价,可以分为同源保护(对亲本毒株攻击提供保护)、异源保护(对非亲本毒株攻击提供保护)以及交叉保护(对不同基因型病毒攻击提供保护),保护范围依次递增。

  以非洲猪瘟疫苗为例,至少8个国家15个研究机构在从事非瘟疫苗的研究工作,前后尝试了多种技术路径。

  如果考虑安全性为先,那么亚单位疫苗是比较好的选择;如果考虑有效性为先,那么基因缺失疫苗是比较好的选择。

  P8东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素图6:非瘟疫苗部分机构研发路径资料来源:国家知识产权局,东兴证券研究所 对比各家研究机构现已申请专利的在研疫苗,我们发现,哈兽研的疫苗采取了基因缺失疫苗这一技术路径,后续需要持续验证的是基因缺失疫苗可能存在的安全性问题。

  而青岛所采取了亚单位疫苗的构建策略,同样也是非瘟疫苗的可行路径之一,并在安全性上更有保证,目前尚未进行动物保护实验。

  结合我们对于种毒和技术的综合分析,青岛所种毒、经验领先,技术路径安全性高,在哈兽研获得广泛关注的当下,我们认为青岛所的后续动向同样值得引起充分重视。

  如果说早期的探索性与基础性的研究工作主要集中在研究所和部分企业,那么疫苗的商用转化则主要由企业来完成。

  企业之间工艺平台差别会最终反映到每一项疫苗的安全性、有效性和稳定性之中,工艺的把控是未来非洲猪瘟疫苗实现商用落地必须要考虑的最终因素。

  疫苗生产工艺可以由三大类共8个指标来衡量:东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素P9 有效性:代表疫苗产品的最终质量反馈,可以进一步拆解为抗原含量和抗体水平。

  杂蛋白和内毒素是生产过程中因流程和外部因素导致的,影响疫苗效力发挥,威胁使用动物健康的物质,需要通过纯化工艺来去除。

  稳定性:反应疫苗产品在时间维度和批间维度的质量控制,可以进一步拆解为免疫保护期、临期效价和批间差异。

  例如,抗原的含量并非越高越好,更高的抗原添加意味着杂蛋白和内毒素的同比增加,从而需要更多次的分离纯化,同时带来更高的生产成本和更低的得率(得率=产品中目标产物总量/原料中目标产物总量,增加的操作步骤会降低得率),如纯化不到位还可能会引发更严重的副反应。

  表3:工艺衡量指标类别 指标 含义 有效性抗原含量疫苗中可诱发免疫反应的物质含量,与细胞培养、浓缩工艺和抗原保护工艺有关抗体水平疫苗中针对抗原产生的具有保护作用的蛋白浓度,通常以Elisa滴度来测定安全性杂蛋白与免疫无关的杂质蛋白的含量,与细胞培养技术、纯化工艺有关内毒素菌毒种细胞裂解后释出的毒素,与菌毒种、原辅料、生产环境的洁净度、规范性有关,可以通过分离纯化的方式来去除副反应动物进行免疫后出现体温升高、呼吸加快、减食等现象,甚至出现卧地不起、呼吸困难、口角有白沫等严重副反应,最严重的会引发动物死亡。

  副反应的大小与疫苗杂蛋白、内毒素、佐剂选取等方面有关稳定性免疫保护期注射疫苗后所产生的免疫保护持续的时间临期效价疫苗产品在临近保质期时的免疫效果批间差异指疫苗产品不同批次之间质量不稳定,批间差异的产生与细胞培养方式,操作过程的外源污染,人工操作的不精确,储存过程的保护剂等多种因素有关。

  资料来源:公开资料整理,东兴证券研究所总之,对于非洲猪瘟疫苗来说,结合我们对于种毒和技术的综合分析,青岛所种毒、经验领先,技术路径安全性高,在哈兽研获得广泛关注的当下,我们认为青岛所的后续动向同样值得引起充分重视,缺少大动物实验条件的不足有望未来通过合作研发方式解决,实力不容忽视;生产工艺方面,龙头企业生物股份工艺领先,产品安全性、有效性和稳定性引领行业。

  同样,每一项疫苗产品的成功制备都离不开选定“毒株”,恰当的“技术”操作和严谨高效的生产“工艺”。

  P10东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素5.生物股份(600201):企业唯一非瘟研发资格,工艺水平引领行业公司具备企业唯一高等级生物安全实验室,具备非瘟疫苗实验能力。

  公司高等级生物安全实验室(P3)获批CNAS,此后从事口蹄疫和非洲猪瘟两项高致病性动物病原微生物实验活动也获得农业部批准。

  公司产品口蹄疫市场苗工艺具备领先优势,牵头制定了口蹄疫行业标准,产品有效性得到了市场的广泛认可;公司口蹄疫疫苗实现杂蛋白去除率99%以上,内毒素小于1EU,副反应小,产品安全性业内领先;公司口蹄疫产品免疫保护期长,临期效价表现好,产品批间质量稳定,升级智能园区后,产线将实现全程智能控制,进一步减少了人为操作造成的质量波动和外源污染,产品批间稳定性将进一步提升。

  工艺的平台优势会最终体现在公司各产品的安全性、有效性和稳定性上,持续推进公司后续产品高质高速落地。

  公司作为产品力领先,猪用疫苗产品占比较高的龙头企业,有望充分享受下游需求回升,公司业绩拐点将现。

  公司产品矩阵完善,针对非瘟期间防疫需求,推出一针多苗混合免疫方案,市场认可度高,公司以口蹄疫传统优势产品带动其他疫苗产品的组合销售,产品的组合拳竞争优势进一步强化。

  东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素P11 相关报告汇总报告类型标题 日期 行业普通报告农林牧渔行业:习主席指导春季农业生产,保障生产不误农时2020-02-26 行业深度报告【东兴农业】动保行业深度报告:动保空间超千亿,平台型企业潜力足2019-11-07 行业深度报告农林牧渔行业报告:独领风骚的养殖产业链2019-11-05 专题报告生猪行业专题报告:猪价加速上涨开启,坚定周期信心2019-06-10 产业报告农林牧渔行业--宠物食品产业报告:小动物吃出大产业2019-05-20 公司财报点评海大集团(002311)2019半年报点评:多元布局抵御风险,马太效应强者恒强2019-07-31 公司财报点评海大集团(002311)2018年报点评:饲料销量破千万,白马龙头稳步成长2019-04-16 公司报告生物股份(600201):口蹄疫疫苗智能产线获认证,产研平台再强化2020-02-19 公司报告生物股份(600201):口蹄疫+非瘟动毒获批,P3实验室强化竞争优势2020-02-04 公司财报点评温氏股份(300498):存出栏稳中有升,养殖航母稳健前行2019-08-22 公司财报点评温氏股份(300498)2018年年报点评:养殖航母稳健经营,拐点来临景气提升2019-04-10 公司财报点评佩蒂股份(300673):成本费用压制利润,新品开启国内铺市2019-07-31 公司财报点评佩蒂股份(300673)2018年年报点评:全年业绩稳健增长,持续看好19年国内品牌建设2019-04-11 资料来源:东兴证券研究所P12东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素分析师简介程诗月美国马里兰大学金融学硕士,2017年加入东兴证券从事农林牧渔行业研究,重点覆盖畜禽养殖、饲料动保、宠物食品等细分子行业。

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  东兴证券深度报告农林牧渔行业:从非洲猪瘟疫苗看疫苗制备关键三要素P13 免责声明本研究报告由东兴证券股份有限公司研究所撰写,东兴证券股份有限公司是具有合法证券投资咨询业务资格的机构。

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  行业投资评级(以沪深300指数为基准指数):以报告日后的6个月内,行业指数相对于同期市场基准指数的表现为标准定义:看好:相对强于市场基准指数收益率5%以上;中性:相对于市场基准指数收益率介于-5%~+5%之间;看淡:相对弱于市场基准指数收益率5%以上。

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