是时寿州北有下蔡（行政建制为下蔡镇巡检司），南有安丰，境内囊括淮河、西肥水、东肥水、颍水、渒水、芍陂、硖石山、八公山、舜耕山西段，范围堪称广大。
因元末战乱蹂躏，人口减损严重，两淮地区原居民几近灭绝。洪武时期入仕的官员徐贲诗作《北郭集·寿州》曾有“彼时土产民，十无一二有”的真实描述。至洪武二十六年（公元1393年），整个凤阳府全部编户仅有七万九千一百七家，人口四十二万七千三百三人。寿州为凤阳府五州之一，按平均约算编户不过万余，人口不及十万，淮南地区更是人烟稀疏。明王朝政权稳定以后，官方便从江南、山西、山东一些地方有组织地向淮南地区迁徙人民，以便开荒耕作，恢复生产。今淮南市境内姚家湾、廖家湾、朱家岗、蔡家岗、王圩等等许多村落都是当时的移民，其族谱均有载述。明王朝建立200年以后，至万历六年（公元1578年），凤阳府整个地区的人口才繁衍到一百二十万二千三百四十九人。
洪武九年，明太祖封其所爱女儿为寿春公主，赐庄田一区，岁征租一千五百石，钞二千贯。以后又赐吴江县良田一百二十余顷。
成化二年（公元1466年），淮河南、北发生饥馑，朝廷委派大臣林聪巡视灾情。林聪立朝经年，不畏权势，素有忠正声誉，了解两淮灾情以后，奏贷漕粮及江南余粮予以振济，灾民因此获救
正德十二年（公元1517年）七月，明武宗朱厚照受太监江彬蛊惑，决定出关北征。通州人张钦上疏切谏，书中有：“淮南有漕运之艰，巴蜀有采办之困”之语。
崇祯八年（公元1635年），闯王高迎祥率流寇各部突入淮南地区，掠正阳关，围寿州城。寿州士民奋勇守城自保，流寇屡次攻击未能得手，放火烧光城外民房以后撤走。
崇祯九年（公元1636年），高迎祥率流寇各部再次纵横江淮，围庐州，陷含山、和州，进围滁州。总理侍郎卢象升率官兵救滁州，与之大战城东五里桥，斩其首领夺其骏马，击溃高部，逐其众五十里，积尸填沟委堑，滁水为之不流。高迎祥遂趋凤阳，再围寿州，奔突于颍、霍、萧、砀、灵璧诸县，最终退出淮南地区，被永宁总兵官祖大乐邀击之，走入河南开封。
崇祯十七年（公元1644年），清兵追逐李自成南下，次年，包括淮南在内的江淮地区尽为清兵占领，自顺治二年（公元1645年）起始改清廷建制。
